Les écrans CRISPR décodent les voies des cellules cancéreuses qui déclenchent la détection des lymphocytes T γδ

Nature (2023)Citer cet article

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Les lymphocytes T γδ sont de puissants effecteurs anticancéreux capables de cibler les tumeurs de manière large, indépendamment des néoantigènes spécifiques au patient ou de l'antigène leucocytaire humain1,2,3,4,5. Les lymphocytes T γδ peuvent détecter les signaux de stress cellulaire conservés qui prévalent dans les cellules transformées2,3, bien que les mécanismes à l'origine du ciblage des cellules cibles stressées restent mal caractérisés. Les lymphocytes T Vγ9Vδ2 - le sous-ensemble le plus abondant de lymphocytes T γδ humains4 - reconnaissent un complexe protéique contenant de la butyrophile 2A1 (BTN2A1) et BTN3A1 (réf. 6, 7, 8), une protéine de surface cellulaire largement exprimée qui est activée par des phosphoantigènes abondamment produits par cellules tumorales. Ici, nous avons combiné des écrans CRISPR à l'échelle du génome dans des cellules cancéreuses cibles pour identifier les voies qui régulent la destruction des lymphocytes T γδ et l'expression de la surface des cellules BTN3A. Les écrans ont montré une régulation multicouche jusqu’alors inappréciée de l’abondance de BTN3A à la surface cellulaire et le déclenchement des cellules T γδ par la transcription, les modifications post-traductionnelles et le trafic membranaire. En outre, diverses perturbations génétiques et inhibiteurs perturbant les voies métaboliques dans les cellules cancéreuses, en particulier les processus de production d'ATP, modifient les niveaux de BTN3A. Cette induction de BTN3A et de BTN2A1 lors de crises métaboliques dépend de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK). Enfin, l'activation de petites molécules de l'AMPK dans un modèle de lignée cellulaire et dans des organoïdes tumoraux dérivés de patients a conduit à une expression accrue du complexe BTN2A1 – BTN3A et à une augmentation de la destruction médiée par le récepteur des lymphocytes T Vγ9Vδ2. Ce mécanisme dépendant de l'AMPK de régulation positive du ligand induit par le stress métabolique approfondit notre compréhension de la surveillance du stress des lymphocytes T γδ et suggère de nouvelles voies disponibles pour améliorer l'activité anticancéreuse des lymphocytes T γδ.

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Les ensembles de données de séquençage pour les deux écrans et CUT&RUN sont disponibles dans le référentiel NCBI Gene Expression Omnibus (écran de coculture, GSE192828 ; écran BTN3A, GSE192827 ; CUT&RUN, GSE226931). Les fichiers IRF1 ChIP–seq fastq à extrémité appariée accessibles au public ont été téléchargés à partir de ENCODE68,69 : IRF1 K562 IP rep 1 (ENCFF031RWN, ENCFF031WIT), IRF1 K562 IP rep 2 (ENCFF602NSL, ENCFF071PWE) et entrée IRF1 K562 (ENCFF285JYI, ENCFF420KFM). En outre, des données TCGA accessibles au public ont été utilisées pour cette étude (https://www.cancer.gov/tcga). Les données sources sont fournies avec ce document.

Le code informatique utilisé pour analyser l'ensemble de données TCGA a été déposé sur Zenodo (https://doi.org/10.5281/zenodo.8011891).

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